A gyulladásos bélbetegségek előfordulási gyakorisága az utóbbi fél évszázadban drámaian megemelkedett. A humán genom feltérképezése során (Genome-wide assotiation studies) többszörösen bizonyítást nyert, hogy ezen betegségek kialakulásában bizonyos gének szerepet játszanak. A megbetegedések számának ilyen nagyfokú emelkedését azonban önmagában a genetikai háttér nem indokolja megfelelően. Sokkal valószínűbbnek tűnik, hogy számos (öröklött és szerzett, környezeti hatás) együttes fennállása vezet a kialakulásához.
A genetikai háttér
A gyulladásos bélbetegségek (inflammatory bowel disease – IBD) kialakulásában szerepet játszó legismertebb gén a 16. kromoszómán elhelyezkedő NOD2 vagy más néven CARD15. A NOD2 egy citoplazmatikus fehérjét kódol, amely a bakteriális sejtfal egy peptidoglikánját, a muramil-peptidet ismeri fel. A fehérjének fontos szerepe van a normál bélflóra és a pathogén baktériumok közötti különbségtételben. A NOD2 az NF-kB transzkripcióján keresztül aktiválja az adaptív immunválaszt, amely segítségével a kórokozók eliminálása zajlik. A leggyakoribb hibás allél a 3020insC, amely egy csonkolt, elégtelen funkciójú NOD2 fehérjét kódol. Így specifikus kórokozó hiányában is, fokozott immunválaszon keresztül kialakul a bélnyálkahártya károsodása. A homozigóták között csaknem húszszoros a betegség kialakulásának esélye. Más lókuszok szerepe is felmerül a betegségek pathogenezisében, ide tartoznak az IBD5, IL23R és ATG16L1.
A bélflóra és az IBD
Az egyik legnagyobb befolyással bíró környezeti faktor a táplálkozás: a nyugati típusú, zsír- és szénhidrátdús étrend egyre szélesebb körben való elterjedése összefüggést mutatott több krónikus gyulladásos, így az IBD-s betegek számának emelkedésével is. A táplálkozási szokások megváltozása a bélflóra strukturális (taxonómiai) és funkcionális (metagenomikai) változását eredményezte. A baktériumflóránk megközelítően tízszer több sejtből áll, mint teljes szervezetünk, és csaknem 1000 000 bakteriális gén létezést feltételezzük. (Összehasonlításképp: a humán genom megközelítőleg 23000 génből áll). Épp ezért a bakteriális genomban történő változások, mutációk szerepe nem hanyagolható el a gyulladásos bélbetegségek kialakulásának vizsgálata során. A baktériumok többféleképpen aktiválhatják a védekező rendszerünket. Az általuk szekretált termékek a natív, míg antigénjeik a T sejt közvetítette immunválaszt váltják ki. Cong és mtsai. egérkísérleteken keresztül demonstrálták, hogy a colon kísérleti úton létrehozott gyulladása “átvihető” immundeficiens (SCID, T sejt deficiens, Rag-/-) állatokba olyan T sejt klónokon keresztül, amelyek a normál baktériumflórára reagálnak. Ugyanez a nem-specifikus úton aktivált T sejteken keresztül nem történt meg. A gyulladást flagellin-specifikus T sejt klónokkal szintén ki lehetett váltani. Egyéb kutatások azt a nézetet támasztják alá, hogy a gazdaszervezet és a baktériumflóra együttes hatására van szükség a pathomechanizmushoz. IL-10 deficiens egerekben csaknem 100%-ban kialakult a bélrendszer gyulladása, ha az enterális baktériumflórájuk Helicobacter hepaticust tartalmazott, míg a csíra-mentes környezetben tartott IL-10 hiányos társaik körében ez nem fordult elő. Hasonló eredmények születtek Bilophila wadsworthia és E. coli fajok esetében is, bár a gyulladás megjelenésének idejében és lokalizációjában akadtak különbségek. Míg B. wadsworthia esetében a 3-5 hét lappangási idő után, közepesen súlyos, a colon distális szakaszát érintő gyulladás alakult ki, E. coli esetében az enyhe lefolyású betegség hamarabb jelentkezett, és főként a coecumot érintette. Összességében elmondható, hogy a hagyományos probiotikus flóra is képes gyulladást indukálni arra fogékony egyedekben, ezért a terápia megválasztásánál és kiegészítésénél ezt érdemes szem előtt tartani.
Terápiás lehetőségek
A betegség kialakulása nem csupán a gazdaszervezet fenotípusától, hanem a bélrendszer baktériumflórájának összetételétől és genetikai variánsaitól is függ. Ebben nagyfokú változatosságot találunk az egyes személyek esetében. A különbségek miatt a jövőben a személyre szabott terápia kerülhet előtérbe. Az egyénre szabott kezelés és gondozás része lehet az étrend összeállítása is. A nyugati típusú diéta összetevőit számos kutatás vizsgálta már, de mindeddig kevés adat áll rendelkezésre a tápanyagforrások közötti minőségi és mennyiségi különbségeket illetően. Devotka és munkatársai a nyugati típusú, magas zsírtartalmú étrend hatásait vették górcső alá. A munkacsoport azt tapasztalta, hogy a pusztán tej-eredetű, telített zsírsavat tartalmazó diéta a B. wadsworthia baktérium burjánzásán keresztül az IL-10 hiányos egerek körében bélgyulladást váltott ki. Más tanulmányok egyes szénhidrátokat vizsgálva arra a megállapításra jutottak, hogy az inulin és a frukto-oligoszaccharidok segítik a Lactobacillus fajok szaporodását, amelyek a rövid szénláncú zsírsavakat állítanak elő. A rövid szénláncú zsírsavakat, különösképp a butirátot, a coloncyták használják fel, ezáltal javulhat a bélnyálkahártya barrier funkciója. A szénhidrát-anyagcsere enzimatikus különbözőségeiről számolnak be olyan ikervizsgálatok, ahol a testvérpár egyik tagja IBD-ben szenvedett, míg a másik testvér egészséges volt. Más kutatások azt igazolták, hogy a Crohn betegek körében csökkent a rövid szénláncú zsírsavakat termelődése, és alacsonyabb hatásfokú volt a mucin-degradáció, ami zavart okozhat az oligoszaccharidok lebontásában. Az eredmények alapján úgy tűnik a Crohn betegek körében előnyös lehet a rövid szénláncú zsírsavakat tartalmazó diéta támogatása. Hangsúlyozni kell azonban, hogy ezt nem egy kőbe vésett szabály, nem feltétlenül igaz minden Crohn betegre, mivel az étrendi megszorítások hatásossága nagy egyéni variációkat mutathat.
Ahhoz, hogy egyénre szabott tanácsot és segítséget tudjunk nyújtani, még további vizsgálatokra van szükség az étrenddel és az egyéb életviteli kérdésekkel kapcsolatban. Úgy tűnik azonban, hogy a jövőben személyre szabott orvoslás egyre nagyobb teret nyer mind a prevenció, mind a terápia terén.
Összefoglalta: dr. Csontos Ágnes Anna
Leone V, Chang EB, Devkota S.: Diet, microbes, and host genetics: the perfect storm in inflammatory bowel diseases. J Gastroenterol. 2013 Mar;48(3):315-21. doi: 10.1007/s00535-013-0777-2. Epub 2013 Mar 12.
Kapcsolódó dokumentumok: 1. Forrás
