1. Bevezetés

Az intravénás zsíremulziók a parenterális táplálás (PN) esszenciális összetevői, az energia és az esszenciális zsírsav (FA) bevitel nagy részét adják. Az első kereskedelemben elérhető lipid emulzió az Intralipid, amely szójabab olaj alapú és magas az esszenciális hosszúszénláncú többszörösen telítetlen zsírsav (LC-PUFA), linol- (LA, n-6; 52-54%) és α-linolén sav (ALA, n-3; 7-9%) tartalma. Az Intralipid biztonságossága és jól tolerálhatósága széles klinikai körülmények között bizonyított. Az Intralipidet standard lipid emulzióként használják. Azonban a magas LA tartalma miatt a szójabab olaj egy része helyett egyéb olajokat (mint például közepes szénláncú trigliceridek (MCT), oliva olaj és halolaj) használva alternatív lipid emulziókat fejlesztettek ki.
Az MCT gyorsan kiürül a véráramból és a PUFA-nál kevésbé hajlamos a lipid peroxidációra. Az oliva olaj gazdag az egyszeresen telítetlen (MUFA) oleén savban, amely kémiai szerkezetének köszönhetően a PUFA-nál szintén kevésbé hajlamos lipid peroxidációra. A halolaj n-3 LC-PUFA eicosapentaén savat (EPA, C20:5, n-3) és docosahexaén savat (DHA, C22:6, n-3) tartalmaz. A kedvező immunmoduláns és gyulladáscsökkentő hatásának köszönhetően az EPA és DHA előnyös a gyulladás és szepszis szempontjából veszélyeztetett betegeknél. Ennek megfelelően a halolajból származó n-3 FA-val való táplálást a European Society of Clinical Nutrition and Metabolisms’ (ESPEN) sebészeti- (Grade C) és súlyos állapotú beteg (Grade B) PN-ára vonatkozó irányelve is javasolja.
A szójabab olaj, MCT-, oliva- és halolaj keverékéből álló, E-vitaminnal dúsított lipid emulzió (SMOFlipid, Fresenius Kabi, Bad Homburg, Germany) biztonságos és tolerálható a sebészeti betegek és koraszülöttek számára. Az összes ezt vizsgáló tanulmányban a kevert emulzió PN során való használata 14 napra volt limitálva. A szójabab/MCT/oliva/halolaj emulzió biztonságosságát és klinikai hatékonyságát gyerekek hosszú távú, otthoni PN-ánál bizonyították. Az SMOF emelkedett bilirubin szintekre vonatkozó jótékony hatását először hosszú távú PN-ban részesülő, májbeteg vagy cholestasis-os bélelégtelen gyerekeknél tapasztalták. Azonban ezen lipid emulziók felnőtteknél való hosszú távú alkalmazásához még klinikai evidenciák szükségesek.
Jelen tanulmány célja a szójabab/MCT/oliva/halolaj emulzió biztonságosságának és tolerálhatóságának vizsgálata hosszú távú PN-ra szoruló felnőtt betegeknél a szójabab alapú lipid emulziókkal összehasonlítva. Továbbá vizsgáltuk a zsírsav összetétel hatását a májfunkciós paraméterekre, a gyulladásos folyamatokra, a plazma lipoproteinjeinek- és a vörösvértestek foszfolipidjeinek zsírsav összetételére és az antioxidáns státuszra.

2. Módszerek

2.1. A vizsgálat leírása.

Randomizált, kontrollált, kettős vak, multicentrikus tanulmány, 7 ország 11 centrumának bevonásával: Ausztrália (2 centrum), Dánia (2), Franciaország (2), Izrael (1), Hollandia (1), Lengyelország (1) Nagy-Britannia (2). 2007 októbere és 2008 októbere között 75 beteget vontak be és 73 beteg volt, aki legalább egy dózist kaptott a vizsgált vagy a kontroll szerből és ők alkották az ITT (beválasztott) populációt.
A beválasztott betegek között férfiak és nők egyaránt voltak, 18-85 év között. A betegek legalább 4 hétig képtelenek voltak kielégítő orális/enterális táplálék felvételre, így PN-ra szorultak. A kizárási kritériumok a következők voltak: ismert hal-, tojás-, szója-, mogyoró- vagy a vizsgált szerek egyéb összetevőire vonatkozó allergia, ismert IV típusú hyperlipidaemia, hypertrigliceridaemia vagy a lipid metabolizmus egyéb zavar, súlyos májelégtelenség, súlyos véralvadási zavar, krónikus veseelégtelenség, keringési elégtelenség, akut sokk, illetve jelenleg zajló, vagy a vizsgálata megkezdését megelőző 4 hétben történő kemoterápia. Ha a szérum triglicerid koncentrációja 3 mmol/L (>262,5 mg/dL) fölé emelkedett vagy nem tolerálható/súlyos mellékhatás jelentkezett a beteget kizárták a vizsgálatból.
A tanulmány megkezdése előtt a páciensek írásos beleegyezésüket adták. A tanulmányt mindegyik helyi Etikai Bizottság jóváhagyta, valamint írásos jóváhagyást szereztünk be a nemzeti szabályozásoknak megfelelően. A tanulmány a Helsinki Nyilatkozat, a jelenleg érvényben lévő Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95) és a Clinical Trials Directive-ban foglaltaknak megfelelően zajlott le. A Clinical Trial adatbázisban a tanulmányt NCT 00451646 számon regisztrálták.
A betegeket random sorolták a PN során SMOFlipid 20% (SMOF csoport n=35) vagy a szójabab olaj emulziót (Intralipid 20%, kontroll csoport, n=40) kapó csoportba. Mindkét készítményt a Fresenius Kabi gyártotta. A lipid emulziókat centrális vénás katéteren keresztül adták be all-in-one oldatok részeként aminósavakkal, glükózzal, elektrolitokkal, vitaminokkal és nyomelemekkel együtt a 4 hetes vizsgálati periódus során. A vizsgálatot a Fresenius Kabi szponzorálta.
Az engedélyezett lipid dózis 1-2 g zsír/tskg/nap volt, ennek megfelelően 5-10 ml emulzió/tskg/nap a hét 5-7 napján 10-24 óra alatt lefolyatva. A vizsgált SMOF lipid 20% és Intralipid 20% összetételét az 1. táblázat mutatja. A PN egyéb összetevőinek adását a vizsgálók belátására bízták. Az első infúziót az 1. Nap-on kapták az aktuális kórházi/vizsgáló szokás szerint, miután minden adagolás előtti értékelést elvégeztek. Mivel mindkét infúzió tartalmazott lipid emulziót, ezért fehér színűek voltak, így nem lehetett megkülönböztetni az aktív keveréket a kontrolltól. Az otthoni PN-ban részesülő betegeknek dokumentálniuk kellett a napi vitamin bevitelt és/vagy olajos hal fogyasztást. Az orális/enterális halolajat/esszenciális zsírsavakat tartalmazó kapszulák bevitelét nem engedélyezték. Mindkét csoport szájon át hasonlóan táplálkozott.
A randomizáció elektronikus úton történt random számgenerátorral. Mindkét csoportba azonos számú beteget soroltak. Hogy a kettős vakság biztosítva legyen a vizsgálók sem tudták a tanulmány végéig, hogy melyik beteg melyik csoportba tartozik.

2.2. Adatgyűjtés és kiértékelés

A beválasztás pillanatában (0. Nap) a betegek demográfiai adatait és orvosi kórelőzményét rögzítették. A laboratóriumi értékeket (kémiai, hematológiai, alvadási) és a vitális paramétereket a 0. Napon, a vizsgálati időszakban (1., 2., 3. héten) és a vizsgálat végén (4. héten, az utolsó kezelést követően) vizsgálták. A vörösvértestek foszfolipidjeinek és a plazma lipoproteinjeinek zsírsav összetételét a szérum E-vitamin, interleukin-6 és szolubilis tumor necrosis faktor receptor II szintjét a 0. napon, a 2. héten és a vizsgálat végén határozták meg. Az 1-3 hét közötti értékeléseket az utolsó kezelési nap +/- egy nap (nem az 1-2 nap/hét PN nélküli nap után) végezték ugyanabban az időben, 6-24 órával az infúzió befejezése és a következő infúzió elkezdése előtt végezték. Az egyéb gyógyszeres kezelést és a mellékhatásokat a besorolástól kezdve folyamatosan rögzítették a követési periódus végéig (7-10 nappal a vizsgálat végét követően, súlyos mellékhatásoknál max. 4 hétig).
A súlyos mellékhatás a humán gyógyszervizsgálatokban a definíció szerint olyan klinikai történés (bármilyen dózisnál), mely halált okoz, életet veszélyeztet, a kórházi kezelést meghosszabbítja, tartós vagy súlyos rokkantságot, munkaképtelenséget, fejlődési rendellenességet okoz, vagy beavatkozást igényel a tartós egészségkárosodás megelőzése érdekében.
A laboratóriumi paramétereket a bevált standard módszerekkel határozták meg a kiválasztott vizsgáló centrumokban. A speciális laboratóriumi vizsgálatokat az Interlab végezte (München, Németország) beleértve az E-vitamin meghatározására a HPLC-t, az IL-6-ra a LIA-t és a s-TNF-RII-re az ELISA-t. A vörösvértestek foszfolipidjének és a plazma lipoproteinjeinek zsírsav összetételét tömegspektrométerrel határozta meg az INSERM, Medical Faculty San Antoine, University Pierre et Marie Curie, Párizs, Franciaország.

3. Eredmények

3.1. Betegek és diagnózisok

Összesen 75 beteget randomizáltak 11 centrumban. 2 beteg egyetlen adagot sem kapott a vizsgált keverékből, így 73 beteg alkotta a kezelésre kiválasztott populációt (ITT-t), 34 beteg volt a SMOF csoportban és 39 a kontroll csoportban (1. ábra). Kiinduláskor a demográfiai adatokat illetően a két csoport hasonló volt, de a szójabab olaj csoportba szignifikánsan fiatalabb betegek kerültek (53, 2, 45, 2, 0, 02) (2. táblázat). A PN leggyakoribb indikációja a rövid bél szindróma volt, mint ahogy a 2. táblázat is mutatja (22 és 17 beteg).

3.2. A kezelés hossza

Mindkét vizsgálati csoport betegei azonos ideig részesült a kezelésben (3. táblázat), a vizsgálat hossza a tervezetthez közel esően 28 nap volt mindkét csoportban. 62 (30/32) beteg fejezte be a vizsgálati protokollt (1. ábra). Az átlagos vizsgálati idő a SMOF csoportban 30,2 nap volt, összehasonlítva a kontroll csoport 29,6 napjával – beleértve a beválasztási napot és a záró vizsgálat napját is-. A csoportok hasonló mennyiségű PN infúziót kaptak naponta és a napi intravénás zsír-, cukor- és aminósav bevitelük is hasonló volt (4. táblázat). Az átlagos zsírbevitel megegyezett a két csoportban (1,3 +/- 0,3 vs. 1,3 +/- 0,2 g zsír/tskg/nap). 64 beteg szájon át is táplálkozott a vizsgálat alatt (29/35 SMOF vs. kontroll).

3.3. Mellékhatások (MH)

82 MH-t jelzett 36 beteg (49,3%) a vizsgálati idő alatt. A kontroll csoportban 21 beteg (53,8%) 51 mellékhatást jelzett, összehasonlítva a SMOF-ot kapó 15 beteg (44,1%) által jelzett 31 mellékhatással (p=0,11). 2 súlyos mellékhatást rögzítettek 2 betegnél (5,9%) a SMOF csoportban, míg 8 betegnél (20,5%) a kontroll csoportban az összes 10 súlyos MH-ból (p=0,03). Az összes esetben teljes felépülés volt a végkimenetel. 14 MH 8 betegnél (11%) a vizsgálat megszakítását eredményezte: 2 betegnél a SMOF csoportban és 6 betegnél a kontroll csoportban. 5 MH 2 betegnél (5,9%) a SMOF csoportban és 6 MH 3 betegnél (7,7%) a kontroll csoportban (p=1) valószínűleg a kezeléssel volt összefüggésbe hozható. A kezeléssel összefüggésbe hozható MH-ok egyike sem volt súlyos. Összesen 13 fertőzés volt (6 a SMOF, 7 a kontroll csoportban), feltehetőleg katéter fertőzésből 2 a SMOF és 3 a kontroll csoportban. A részleteket a 6. és a 7. táblázat mutatja.

3.4. Laboratóriumi vizsgálatok

A biokémiai laboratóriumi paraméterek hasonlóan alakultak a két csoportban a 4 hetes kezelési periódusban, kivétel a májfunkciót. A 4 hetes kezelést követően a SMOF csoportban az ALT, az AST és az össz. bilirubin szint csökkent, míg a kontroll csoportban mérsékelt ALT , AST és össz. bilirubin szint emelkedés volt megfigyelhető (a különbség nem volt szignifikáns). A 4. héten a fenti májfunkciós paraméterek átlag koncentrációja szignifikánsan alacsonyabb volt a SMOF csoportban (p=0,049, 0,027 és 0,043) (4. táblázat). Hasonló irányú változásokat észleltünk, amikor a fertőzéses szövődményekkel küzdő betegeket kizártuk az összehasonlításból. Csak a bilirubin szintekben mért különbségek nem érték el a szignifikancia határát a két csoport között (az adatokat nem mutattuk be)
A szérum triglicerid értékek nem változtak a kezelési periódusban és két csoportban megegyeztek az összes mérési időpontban (2. ábra).
A hematológiai (heamoglobin, heamotocrit, RBC, fehérvérsejt szám, vérlemezke szám) és a vitális paraméterek nem változtak a vizsgálat során, nem volt sem szignifikáns változás sem különbség a két csoport között.
Az INR érték a normál tartományban (1,1 +/- 0,2 / 1,1 +/- 0,3; SMOF vs. szójabab olaj) volt kiinduláskor és nem változott a négy hetes kezelés (1,1 +/- 0,2) után egyik csoportban sem (p=0,95).

3.5. Gyulladásos paraméterek

Mindkét féle lipid adagolás mellett a gyulladásos citokinek (IL-6, sTNF-RII, CRP) szintje megegyezett a vizsgálat kezdetekor és végén, azaz nem változott a vizsgálati periódus alatt (4. táblázat).

3.6. E-vitamin

A szérum α-tocopherol szintje szignifikánsan magasabb volt a SMOF-ot kapó betegekben a kontroll csoporttal összehasonlítva a 2. hétre (41,63 +/- 14,48 vs. 30,35 +/- 12,54, p=0,0012) és a vizsgálat végéig megtartotta ezt az értéket (39,46 +/- 13,59 vs. 34,46 +/- 13,94, p= 0,0029). Az alapérték 30,1 +/- 15,9 (27,2) µmol/L volt a vizsgálati csoportban és 28,9 +/- 13,0 (26,6 µmol/L a kontroll csoportban. A 2. és 4. héten a kiindulási értékhez viszonyított változásokat a 3. ábra mutatja. A koleszterin és a triglicerid értékek megegyeztek a két csoportban és nem változtak a vizsgálati periódusban.

3.7. Zsírsav összetétel

A plazmában és a vörösvértestekben mért zsírsav mennyiségnek a kiindulási középértékét egymáshoz viszonyított relatív értékként mutatták be, amely megegyezett mindkét kezelt csoportban. A kezelés utáni zsírsav összetételt az 5. táblázat mutatja. Az EPA és a DHA szignifikánsan magasabb volt a SMOF-ot kapó betegeknél. Következésképp a kezelés utáni n-6/n-3 arány szignifikánsan alacsonyabb volt a SMOF-ot kapó betegek plazmájában és vörösvértestjeiben is a kontroll csoport tagjaihoz képest.

4. Következtetések

A hosszú távú PN-ban részesülő betegeknél különböző komplikációk léphetnek föl, mint például a katéter asszociált szepszis, metabolikus eltérések, metabolikus csontbetegség és májproblémák. A bélelégtelenséggel asszociált májbetegség a hosszú távú parenterális táplálás legjelentősebb akadályozó tényezője, amely cirrhosishoz vezethet és máj transzplantációt tehet szükségessé. Többek között n-6 zsírsavakban gazdag zsíremulziók hosszú távú intravénás adása, főként > 1g zsír/tskg/nap dózis felett játszik ezek kialakulásában szerepet. Ebből kifolyólag a tiszta szójabab olaj emulziót szójabab olajat, MCT-t, oliva- és halolajat tartalmazó emulzióval helyettesítve, ezáltal az n-6/n-3 zsírsav arányt (kb. 2,5:1) csökkentve, az elfogadott ajánlásoknak megfelelően kedvező hatás várható.
A jelen vizsgálat egy randomizált, kontrollált, klinikai tanulmány krónikus bélelégtelen felnőtt betegek körében végzett parenterális táplálás terápiáról. A kevert zsír emulzió jól tolerálható volt és a 4 hetes vizsgálati periódus során biztonságosnak bizonyult. A szérum triglicerid szintek változatlanok voltak a SMOF mellett és nem volt különbség a két csoport értékei között.
Felnőtt posztoperatív betegeknél a normál triglicerid szintek fenntartásában a szójabab/MCT/oliva/halolaj emulzió hatékonyabb volt, mint a tiszta szójabab vagy oliva/szójabab olaj alapú lipid emulziók. Mint korábban bemutattuk, a kevert típusú emulzió részeként intravénásan alkalmazott halolajnak nem volt megnövekedett vérzésveszéllyel járó negatív hatása, mint azt a változatlan INR értékek is jelzték.
A betegeknél, akik a szójabab/MCT/oliva/halolaj emulziót kapták a kontrollokhoz képest magasabb volt a plazma lipoproteinekben az oleén sav és az n-3 LC-PUFA százalékos aránya, míg az LA és az ALA aránya alacsonyabb volt. Ennek megfelelően a plazma n-6/n-3 FA aránya szignifikánsan alacsonyabb volt ezekben a betegekben a kontroll csoporthoz képest a vizsgálat végén.
A májenzimek kiindulási értékei nem különböztek a két csoport között és a normál tartományban voltak. A 4 hetes kezelést követően a SMOF emulziót kapó betegek májenzim (ALT, AST) és össz. bilirubin értékei szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint a kontroll csoport értékei. A kiindulási értékekkel összehasonlítva ezek a májenzim értékek javultak a SMOF csoportban, míg a szójabab emulzióval történő kezelés után ugyanezek a paraméterek mind emelkedtek (de a referencia tartományban marad). A SMOF emulzióval történő PN májfunkcióra gyakorolt pozitív hatását már korábban megfigyelték felnőtt sebészeti és gyermek betegeken rövid távú tanulmányokban. Goulet és társai csecsemők és gyermekek 4 hetes otthoni SMOF emulzióval történő PN-a mellet az össz. bilirubin szint csökkenését figyelte meg a szójabab emulziót kapó csoporthoz képest.
A halolajból származó n-3 LC-PUFA parenterális infúziójáról többször kimutatták, hogy hatékonyan visszafordítja a PN asszociált cholestasist, amikor gyerekeknek önmagában vagy szójabab olaj alapú zsír emulzióval együtt adták. A felnőtt populációra ezen tanulmányok eredményeinek alkalmazhatósága ismeretlen, de a parenterális szójabab olajhoz halolaj hozzáadása a posztoperatív periódusban, felnőtt rákbetegeknél, rövidtávú alkalmazás során szignifikánsan csökkentette a májfunkciós értékeket (ALT, AST, bilirubin, LDH és lipáz). Mindezek felvetik annak a lehetőségét, hogy az abnormális májfunkciós értékekkel bíró betegeknél nem kell csökkenteni, sőt inkább növelni kell az intravénás lipidek dózisát, holott a jelenlegi ajánlások ebben az esetben a lipid dózis szignifikáns csökkentését javasolják.
Ezekkel a megfigyelésekkel ellentétben, két vizsgálatban 14 és 70 felnőtt, otthoni PN-ban részesülő betegnél két illetve három hónapos kezelés során nem találtak különbséget a májenzim értékekben, amikor a csak oliva/szójabab emulziót kapó betegeket hasonlították össze a szójabab vagy MCT/szójabab emulzót kapókkal. Szintén nem javultak a májenzim értékek, amikor hosszú távú PN-ban részesülő gyerekeknél MCT/szójabab emulzióra vagy oliva/szójabab emulzióra váltottak.
A jelen tanulmányban a szérum α-tocopherol szintek szignifikánsan emelkedtek a SMOF emulziót kapó betegeknél a kontrollokhoz képest. A kevert emulzióról már korábban kimutatták, hogyaz intenzív osztályon kezelt sebészeti betegeknél javítja az α-tocopherol szintet, így az az egészséges kontrollokéval megegyező szintet ér el. Otthoni PN-ban részesülő gyerekeknél az α-tocopherol szinteket illetően hasonló eredményekről számoltak be. Jelen tanulmányban a kevert emulzió magasabb α-tocopherol tartalma a máj csökkent peroxidatív károsodásához vezethetett.
Azt vártuk, hogy a halolajból származó n-3 LC-PUFA (EPA, DHA) egy kiegyensúlyozottabb immunválaszt eredményez, amely a gyulladás gyorsabb megszűnéséhez és gyorsabb felépüléshez vezethet. A SMOF-al kezelt posztoperatív sebészeti betegeknél a proinflammatorikus citokinek (IL-6 és TNF-α) szintjei szignifikánsan alacsonyabbak voltak az oliva/szójabab olaj alapú lipid emulziót kapó betegek értékeihez képest. Következésképpen azt feltételeztük, hogy a SMOF csökkenteni fogja az inflammatorikus markerek, így az IL-6 és a citokin receptor sTNF-RII mennyiségét a keveréket kapó csoportban a hosszú távú PN során. Azonban ebben a vizsgálatban az IL-6 és sTNF-RII koncentrációja a kiindulástól kezdve a vizsgálat végéig ugyanazon az emelkedett szinten volt (két-háromszor a referencia tartomány felett), de nem volt olyan magas, mint a PN-ban részesülő posztoperatív betegeknél az 5. napon mérhető érték. Mindezekből megállapíthatjuk, hogy feltehetőleg a kiinduló diagnózisok sokfélesége (amit azt a 3. táblázat mutatja) és a viszonylag kevés gyulladásos válasszal magyarázható a statisztikailag szignifikáns eltérések hiánya.
Az ESPEN már megállapította, hogy az optimális PN-nak a sebészeti betegeknél tartalmaznia kell n-3 zsírsavakat. Azonban a rendelkezésre álló kis számú adat miatt jelenleg a felnőtt otthoni PN során a halolaj alkalmazása jelenleg még nem egyértelműen javasolt. A jelen vizsgálattal bemutattuk a halolajat tartalmazó lipid emulzió biztonságosságát és tolerálhatóságát bélelégtelen betegek 4 hetes kezelése során. Azonban az otthoni PN-ban részesülő betegek sok éven keresztül kapják a kezelést, ezért további vizsgálatok szükségesek a SMOF emulzió biztonságosságának megítélésére és hogy megerősíthessük ezeket a kezdeti, bíztató eredményeket.

5. Konklúzió

A jelen vizsgálat eredményei megerősítették, hogy a szójabab olajat, MCT-t, oliva- és halolajat tartalmazó kevert lipid emulzió biztonságos és jól tolerálható volt nagy számú PN-ra szoruló bélelégtelen beteg 4 hetes kezelése során. A kevert lipid emulzió infúziója eredményesen befolyásolta mind a plazma, mind a sejtek lipidjeinek zsírsav összetételét, a kívánalmaknak megfelelően csökkentve az n-6/n-3 FA arányt. Továbbá a májfunkciós értékekben, a cholestasisban és az antioxidáns védekezésben javulás volt megfigyelhető. További hosszabb időintervallumot vizsgáló tanulmányok szükségesek a SMOF lipid biztonságosságának és hatékonyságának igazolására és az alkalmazás kiterjesztésére felnőtt otthoni PN-ban részesülő betegeknél.

1. táblázat: A lipid emulziók összetétele
2. táblázat: A kiindulási demográfiai adatok és a fő diagnózisok, amelyek indokolják a PN szükségességét
3. táblázat: A kezelés hossza és a tápanyagfelvétel
4. táblázat: A májfunkciós- és a gyulladásos paraméterek kiinduláskor és a vizsgálat végén
5. táblázat: Zsírsav összetétel (az össz. zsírsav %-ában kifejezve) a plazma lipoproteinekben és a vörösvértestek fosfolipidjeiben kiinduláskor és a vizsgálat végén
6. táblázat: Az egynél többször jelentkező mellékhatások leírása
7. táblázat: Mellékhatások összefoglalása

1. ábra: Consort diagramm
2. ábra: Szérum triglicerid koncentrációk
3. ábra: Plazma α-tocopherol szintek változása a kiindulási értékhez képest a 2., a 4. hétre/vizsgálat végére.